DIFとは？ 

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WHAT'S THE DIF

大腸癌 DIF Meeting 2010

大腸癌DIF　Meetingの模様を動画で配信しています。



5-FUの代謝経路とDPD阻害剤

DPD：Dihydropyrimidine Dehydrogenase　FBAL：F-β-alanine

  • 5-FUの約85％は、DPDにより分解され不活化されるため、抗腫瘍効果を発揮するのはわずかであるといわれています。1）
  • DIF（DPD Inhibitory Fluoropyrimidines）であるUFT、TS-1に配合されたウラシルとギメラシルのDPD阻害作用によりリン酸化経路へ向かう5-FUが増加し、抗腫瘍効果が増強されます。また、5-FUの分解産物であるFBALの産生を抑制します。
  • FBALは、中枢系神経毒性や心毒性に関与している可能性があります。2〜6）

1）Schoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004;15:85-106
2) Koenig H and Patel A. Arch Neurol 1970;23:155-160
3) Okeda R, et al. Acta Neuropathol 1990;81:66-73
4) Robben NC, et al. Cancer 1993;71:493-509
5) Diasio RB. Oncology 1998;12(10 Suppl 7):23-27
6) Kato T, et al. Anticancer Res 2001;21:1705-1712

経口フッ化ピリミジンの分類

DIF:
UFTおよびTS-1は、それぞれに配合されたウラシル、ギメラシルがDPDを阻害することにより抗腫瘍効果が増強されます。

Non-DIF:
DPD阻害作用がないためNon-DIFに分類されます。

DIFとNon-DIFの薬剤イメージ


DIFでは、DPD阻害剤を配合することでテガフールの投与量を増加させることなく、5-FUの利用効率を向上させ腫瘍へ送り込みます。また、FBALの産生を抑制します。

同一症例における5-FUとFBALの血中薬物動態

血漿中5-FU濃度

血漿中FBAL濃度

Yamada Y, et al. Br J Cancer 2003;89:816-820（ 一部改変）

方法：進行・再発胃癌患者10例を対象に、同一症例で5日間の5-FU持続静注250mg/m2を行ったのち、9日間休薬後にTS-1 80mg/m2を28日間、分2経口投与し、血漿中濃度を測定した。

DIFであるTS-1は、5-FU持続静注と同様に高い血漿中5-FU濃度を維持し、かつ血漿中FBAL濃度を上昇させることはありませんでした。

Comment

［監修］山田康秀（国立がんセンター中央病院 消化器内科）

DIFとはアラバマ大学（現メイヨークリニック）のDr. Diasioによって提唱された経口フッ化ピリミジン系薬剤の分類である。1957年以降fluorouracil（5-FU）は、固形癌におけるkey drugとして汎用されているが、本剤は、主に肝臓や腫瘍のDPDによって約85％が速やかに分解・不活化され、また速やかに腎排泄されるため、血中半減期（T1/2）が非常に短いことが明らかとなっている。そのため、5-FUは、持続静注法などの投与スケジュールの工夫やプロドラッグが開発され、いずれも血中5-FU濃度を維持する工夫がなされてきた。
DIFは、DPDを阻害することにより、血中5-FU濃度を維持し、かつ分解産物であるFBALを減らすことでFBALに由来する毒性の軽減が期待できる薬剤の分類である。現在、臨床で使用可能な薬剤では、UFTとTS-1がDIFに分類され、それぞれDPD阻害剤としてウラシルとギメラシルが配合されている。両剤ともに様々な癌腫に応用されており、大規模比較試験にてその有用性が検証されている。これらDIFは、手足症候群の発現頻度が低いことからも経口投与でマネジメントしやすく長期間投与に適した薬剤といえる。

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